Клетки рака молочной железы проявляют способности к изменению свой структуры, находя способы игнорировать воздействие лекарственных препаратов, разработанных чтобы остановить их неконтролируемый рост. В новом исследовании ученые раскрыли механизм сопротивления, используемого особенно агрессивным типом рака молочной железы, и показали возможное сочетание лекарств, которое могло остановить рост рака и также помочь предотвратить сопротивление.

В журнале Cancer Discovery исследователи Комплексного онкологического центра (UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center) и их коллеги сообщают о результатах, демонстрирующих как клетки трижды отрицательного рака  молочной железы (TNBC) смогли обойти лечение препаратом  «Тrametinib» (ингибитор киназы). Исследователи также сообщили о результатах изучения лабораторных моделей рака молочной железы, проверяющего потенциальный подход к лечению, который мог предотвратить начало указанные процессы.

«Опухолевые клетки чрезвычайно адаптивны и реактивны. Когда вы лечите пациентов  ингибиторами киназы, часто наблюдается начальное значительное подавление роста опухоли, однако неизменно развивается ее сопротивление воздействию препарата», говорит профессор Гэри Л. Джонсон. «Мы нашли, что сопротивление опухоли этому типу препарата включает  то, что мы называем «адаптивным перепрограммированием» генома. Но мы изучили как деактивировать «адаптивное перепрограммирование» и сохранить опухоль уязвимой для препарата. Таким образом, мы смогли заблокировать начало адаптивных изменений в раковых клетках».

Джонсон и его коллеги использовали передовые генетические технологии, чтобы раскрыть, как клетки TNBC развивали сопротивление ингибитору киназы «Trametinib», разработанного для блокировки определенные пути синтеза белков, которые являются сверхактивными в раковых клетках. Однако раковые клетки могут изменить экспрессию генов в альтернативных путях синтеза, чтобы обойти  пути заблокированные препаратом, позволив им перезапустить безудержный рост клеток.

В частности клетки TNBC реагировали на «Trametinib» изменением  картины генома, формируя несколько тысяч новых «усилителей» (модификаторов) – последовательностей ДНК, которые помогают включить определенные гены. Модификаторы связаны молекулами, такими как BRD4, помогающая запустить новые гены.

«В ответ на лечение  «Trametinib» мы видели, что клетки включили новые гены, чтобы преодолевать действие ингибитора киназы», сказал первый автор газеты Джон Зоистовский «Мы действительно видели значительную модернизацию картины генома в ответ на терапию».

Чтобы определить, возможно ли обратить изменения, лежащие в основе процессов адаптации раковых клеток, ученые протестировали исследовательский препарат, который блокирует способность BRD4 вызвать формирование модификаторов, которые стимулировали генетические изменения для сопротивления «Trametinib». Они нашли что, соединив исследовательский «анти-BRD4» препарат и «Trametinib», удается остановить рост опухоли в экспериментах  на мышах.

«Мы смогли на самом деле подавить перепрограммирование опухолевых клеток так, чтобы они остались уязвимыми для «Trametinib», сказал Джонсон.

Чтобы удостовериться их результаты о механизме сопротивления были релевантны в реальных клинических случаях, ученые исследовали TNBC у  женщин, участвующих в клиническом испытании во главе Лайза А. Кери и профессор Ричардсона и Мэрилин Джейкобс Прейер. В этом эксперименте  женщины с недавно диагностированным раком молочной железы данного типа позволили провести биопсию своих раковых образований вначале и после одной недели лечения с низкими дозами «Trametinib». Джонсон и его коллеги нашли, что их предсказание устойчивости к этому препарату из лабораторных моделей сохранялось и для рака молочной железы у человека, подтверждая необходимость проведения дальнейших исследований по предотвращению сопротивление клеток ингибиторам киназы.

«Устойчивость к лекарству — основная проблема в случаях TNBC и является причиной, которая «подвела» столько многообещающих препаратов для этого сложного вида рака молочной железы», сказал Кери. «Данное исследование проливает яркий свет на то, почему это происходит и как мы могли бы бороться с этим. Я действительно взволнован будущим данного вида лечения».

В то время как результаты возможного сочетания лекарств были сделаны посредством преклинических исследований, исследователи надеются, что исследование продвинется к клиническому урегулированию для дополнительного исследования.

Источник